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May 24, 2023

Métabolisme énergétique axonal et effets sur le vieillissement et les maladies neurodégénératives

Neurodégénérescence moléculaire volume 18, Numéro d'article : 49 (2023) Citer cet article 1059 Accès à 20 détails d'Altmetric Metrics Les études humaines identifient systématiquement des maladaptations bioénergétiques dans le cerveau

Neurodégénérescence Moléculaire volume 18, Numéro d'article : 49 (2023) Citer cet article

1059 Accès

20 Altmétrique

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Les études humaines identifient systématiquement des maladaptations bioénergétiques dans le cerveau lors du vieillissement et des troubles neurodégénératifs du vieillissement (NDA), tels que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington et la sclérose latérale amyotrophique. Le glucose est le principal carburant du cerveau et un hypométabolisme du glucose a été observé dans les régions du cerveau vulnérables au vieillissement et aux NDA. De nombreuses régions sensibles aux maladies neurodégénératives se trouvent dans le centre topologique du connectome cérébral, reliées par des axones à longue portée densément interconnectés. Les axones, composants clés du connectome, ont des besoins métaboliques élevés pour soutenir la neurotransmission et d’autres activités essentielles. Les axones à longue portée sont particulièrement vulnérables aux blessures, à l’exposition aux neurotoxines, au stress protéique, au dysfonctionnement lysosomal, etc. L’axonopathie est souvent un signe précoce de neurodégénérescence. Des études récentes attribuent les échecs de maintenance axonale à une dérégulation bioénergétique locale. Avec cette revue, nous visons à stimuler la recherche sur l’exploration de stratégies de neuroprotection orientées métaboliquement pour améliorer ou normaliser la bioénergétique dans les modèles NDA. Nous commençons ici par résumer les preuves provenant de patients humains et de modèles animaux pour révéler la corrélation entre l'hypométabolisme du glucose et la désintégration connectomique lors du vieillissement/NDA. Pour encourager les recherches mécanistiques sur la façon dont la dérégulation bioénergétique axonale se produit au cours du vieillissement/NDA, nous examinons d'abord la littérature actuelle sur la bioénergétique axonale dans des sous-domaines axonaux distincts : les segments initiaux des axones, les segments axonaux myélinisés et les arbres axonaux hébergeant des boutons pré-synaptiques. Dans chaque sous-domaine, nous nous concentrons sur l'organisation, la régulation dépendante de l'activité du système bioénergétique et le support glial externe. Deuxièmement, nous examinons les mécanismes régulant l’homéostasie axonale du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+), une molécule essentielle pour les processus du métabolisme énergétique, y compris les voies de biosynthèse, de recyclage et de consommation du NAD+. Troisièmement, nous mettons en évidence la vulnérabilité métabolique innée du connectome cérébral et discutons de sa perturbation au cours du vieillissement et des NDA. À mesure que les déficits bioénergétiques axonaux se transforment en NDA, en particulier en phase asymptomatique, ils sont probablement encore exagérés par une altération de l'homéostasie du NAD +, le coût énergétique élevé de l'hyperactivité du réseau neuronal et la pathologie gliale. Les recherches futures portant sur la relation causale entre la vulnérabilité métabolique, l'axonopathie, la pathologie amyloïde/tau et le déclin cognitif fourniront des connaissances fondamentales pour le développement d'interventions thérapeutiques.

Le cerveau des mammifères est exigeant en énergie : il consomme environ 20 % de la production totale d'énergie du corps alors qu'il ne représente qu'environ 2 % du poids corporel [1]. Le glucose est le principal carburant du cerveau dans des circonstances normales [2, 3]. Ainsi, le cerveau s’appuie principalement sur le catabolisme du glucose pour générer de l’adénosine triphosphate (ATP) et ne peut se permettre aucune perturbation de l’apport de glucose et d’oxygène [4]. L'absorption cérébrale du glucose et le catabolisme pour générer de l'ATP ont été largement étudiés et examinés [3,4,5]. En bref, le métabolisme du glucose nécessite l'absorption du glucose dans les cellules cérébrales, la glycolyse dans le cytoplasme et la phosphorylation oxydative (OXPHO) dans les mitochondries (Tableau 1). Chaque cycle de glycolyse produit 2 ATP tandis qu'OXPHO donne environ 30 ATP. En plus du pyruvate, les mitochondries neuronales sont capables d'oxyder les corps cétoniques et la glutamine comme carburants alternatifs lorsque la disponibilité du glucose et du pyruvate est limitée [6,7,8,9].

Des études humaines récentes mettent en évidence une maladaptation bioénergétique du cerveau lors du vieillissement et des troubles neurodégénératifs du vieillissement (NDA), tels que la maladie d'Alzheimer (MA) [17], la maladie de Parkinson (MP) [18] et la maladie de Huntington (HD) [19]. Le vieillissement est considéré comme l’un des principaux facteurs de risque de démence et de maladies neurodégénératives sporadiques à apparition tardive [20]. L'analyse transcriptomique unicellulaire a identifié la diminution de l'expression des gènes mitochondriaux OXPHO comme une signature cohérente du vieillissement cérébral, répandue dans les neurones et les types de cellules non neuronales (21, 22). Pendant ce temps, le profilage protéomique et métabolomique démontre en outre une dégradation du métabolisme mitochondrial dans les cerveaux âgés (23,24,25). Amorcées par le processus de vieillissement, les agressions neurodégénératives telles que des facteurs environnementaux défavorables (par exemple, un mode de vie malsain [26], des expositions à des radicaux libres ou à des neurotoxiques [27]), des mutations génétiques associées à une maladie [28] ou des modifications épigénétiques [29] entraînent des NDA. Au cours de la progression de la NDA, la dérégulation du métabolisme énergétique est vicieusement aggravée ainsi que le déclin fonctionnel (30). L'analyse bioinformatique intégrative utilisant des données multi-omiques cérébrales a mis en lumière les changements moléculaires et cellulaires dépendants de l'âge dans quatre NDA majeures : MA [17], PD [18], HD [19] et sclérose latérale amyotrophique (SLA) [31]. Ces études identifient systématiquement les perturbations liées aux mitochondries comme une caractéristique pré-symptomatique commune.